诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

如何做好养老机构疫情防控？如何保障商超快递等重点行业平稳运行？——国务院联防联控机制新闻发布会回应热点问题******

　　新华社北京1月11日电题：如何做好养老机构疫情防控？如何保障商超快递等重点行业平稳运行？——国务院联防联控机制新闻发布会回应热点问题

　　新华社记者高蕾、谢希瑶、董博婷

　　新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”后，重点人群、重点机构、重点场所仍然是做好疫情防控工作的关键。

　　如何做好养老机构疫情防控？如何保障商超快递等重点行业平稳运行？怎样进一步健全城乡社区疫情防控体系？1月11日，国务院联防联控机制召开新闻发布会，就公众关心的热点问题进行回应。

　　养老机构疫情防控应总体上严于社会面

　　全国有4万多个养老机构，入住老年人220多万人，其中多数高龄、失能、有基础病。老年人感染新冠病毒后，重症风险比较高。

　　如何实现养老机构“保健康、防重症”目标？民政部养老服务司副司长李邦华在发布会上介绍，国务院联防联控机制综合组日前印发《养老机构新型冠状病毒感染疫情防控操作指南》。根据指南要求，养老机构的疫情防控总体上严于社会面。一个地区的养老机构是封闭管理还是有序开放管理，需要由当地党委政府或联防联控机制结合当地实际情况动态调整。

　　此外，李邦华还介绍，养老机构需每天做好至少两次健康监测和每周两次核酸或抗原检测，如果养老机构自行联系核酸检测机构有困难，地方联防联控机制要给予协调；要落实养老机构老年人分类分级健康服务，做到对重点老年人给予重点关注和老年人重症前期的“早识别”。

　　做好养老机构医药保障工作同样至关重要。李邦华表示，要发挥定点协议医疗机构等作用，储备相应的药物，通过远程或者上门巡诊诊疗服务，做到感染老年人诊疗的“早干预”；要健全养老机构感染者的转运机制和就医绿色通道，提高转诊效率。

　　确保邮政快递、商贸流通等行业平稳运行

　　近期，药品寄递是群众刚需。国家邮政局市场监管司副司长边作栋在发布会上介绍，为做好重要医疗物资邮件快件的寄递服务保障，国家邮政局督促指导邮政快递企业对医疗物资邮件快件进行特殊标记、重点保障以及优先投递。同时，指导各地邮政管理部门对医疗物资邮件快件申诉优先办理、快速处置。

　　“我们督促邮政快递企业对于配送的医疗物资邮件快件要进行动态跟踪和专门监测。”边作栋说，如果在传递过程中丢失、损毁医疗物资邮件快件，鼓励企业采取在目的地购买同类药品等方式解决用户急需。

　　边作栋还介绍，根据新阶段行业防控形势变化，取消进口国际邮件快件“首站消毒”及生产作业闭环管理、从业人员定期核酸检测等要求，同时优化操作环节，提升行业运行效率。

　　春节是消费旺季，商场超市等地客流量较大。商务部消费促进司一级巡视员耿洪洲表示，商务部制定了商场、超市、农贸（集贸）市场等新冠病毒感染疫情防控操作指南，指导行业做好防控工作，具体包括做好员工自我健康监测、员工工作期间全程佩戴口罩等。

　　在加强环境卫生消毒方面，耿洪洲表示，商超、农贸（集贸）市场要每日开窗通风2-3次，商超要对公共用品和设施每日清洁消毒不少于2次，农贸（集贸）市场要对批发档口进行集中统一清洁消毒，摊位经营者每日营业后要及时消毒。

　　耿洪洲还表示，鼓励顾客优先采用扫码付款方式结账，尽量减少人员接触和排队时间。鼓励线下与线上购物相结合，因地制宜开展即时零售、网订店送等服务。

　　进一步健全城乡社区疫情防控体系

　　随着疫情防控进入新阶段，推动构建社区防疫工作共同体，把居民群众有效组织动员起来至关重要。

　　在发布会上，民政部基层政权建设和社区治理司一级巡视员李健表示，应充分发挥党组织领导作用和村民委员会、居民委员会以及村（社区）卫生服务机构的基础作用，细化村民小组长、居民小组长、楼门栋长以及网格员的责任；创新社区与社会组织、社会工作者、社区志愿者以及社会慈善资源的联动机制，完善社区志愿服务制度，动员居民群众就近就便开展邻里互助等活动。

　　李健介绍，目前我国已有90%以上的村委会和居委会建立了公共卫生委员会，接下来要加快推进公共卫生委员会与其他机构一起有效协同发挥作用。

　　城乡社区工作者如何协助做好“一老一小”等重点人群服务保障工作？

　　李健表示，城乡社区工作者要依托微信等渠道，与重点人群及其家人保持联络，对没有建立网上联系的老年人等重点人群，采用“敲门行动”等方式，与基层医疗卫生人员共同上门，了解掌握这部分人群的身体情况和服务需求，为提供有针对性的健康服务打好基础。

　　“重点人群健康服务主要集中在就医、用药以及疫苗接种这三个方面。”李健说，城乡社区工作者要加强与家庭医生、基层医疗卫生人员、辖区药店、疫苗接种单位的对接，配合做好在线问诊、就医送药、联系转诊、引导疫苗接种等工作。同时还要注意组织邻里互助，设立“共享药箱”，尽可能保障居民的用药需求。

　　人人都是自己健康第一责任人。中国疾控中心传防处研究员常昭瑞在发布会上就当前是否还应规范佩戴口罩予以回应。

　　常昭瑞介绍，当前国内新冠疫情仍处于不同流行阶段，仍需继续强调做好个人防护，科学规范佩戴口罩，尤其是在进入医院、商场、超市、室内会场、机场车站等环境密闭、人员密集的公共场所，乘坐飞机、火车、地铁等公共交通工具、厢式电梯时应全程规范佩戴医用外科口罩及以上级别口罩。

　　常昭瑞还表示，进入养老机构、社会福利机构等脆弱人群集中场所时，出现发热、干咳、乏力、咽痛等新冠感染相关症状时，近距离接触或者护理新冠感染者以及有新冠感染相关症状人员时均应科学规范佩戴口罩。另外，医务工作者，交通运输、商场、超市、餐饮旅游、快递、保洁等从事公共服务以及密闭场所的工作人员也需规范佩戴口罩。

　　“在公共场所还需要继续保持社交距离、咳嗽礼仪以及环境通风消毒、清洁等防护措施。”常昭瑞说。